Die Homöostase von Gallensäure (bile acid, BA) ist ein komplexer und genau regulierter Prozess, um einen gestörten Säureabfluss und damit die Entwicklung einer Cholestase zu verhindern. Welche Enzyme spielen dabei eine Hauptrolle?
An der Entgiftung von BA sind mehrere Reaktionen, nämlich Hydroxylierung, Glucuronidierung und Sulfatierung beteiligt. In einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass CYP3A4 einen entscheidenden Beitrag zum Metabolismus mehrerer BAs und ihrer Taurin- und Glycin-konjugierten Formen leistet. Darüber hinaus war Lithocholsäure (LCA), die hydrophobste BA mit dem höchsten Toxizitätspotenzial, ein Substrat für alle untersuchten Prozesse, was die Bedeutung des hepatischen Metabolismus für ihre Clearance zeigt. Insgesamt wurden in der Untersuchung CYP3A4, UGT1A3, UGT2B7 und SULT2A1 als die wichtigsten (Stoffwechsel-)Prozesse im BA-Entgiftungsnetzwerk identifiziert.
Nicht zu unterschätzen sind die möglichen hemmenden Wirkungen von Arzneimitteln auf die CYP3A4-vermittelte Hydroxylierung, Glucuronidierung oder Sulfatierung und damit die Störung der BA-Homöostase sowie der Erhöhung der Konzentration toxischer BAs in der Leber. Das heißt, die Hemmung der Enzyme durch Medikamente wird als kritischer Mechanismus bei der Manifestation der arzneimittelinduzierten Cholestase beim Menschen angesehen.
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